12月3日，益方生物宣布，其自主研发的选择性靶向酪氨酸激酶2（TYK2 JH2）的口服抑制剂D-2570已于近日完成针对银屑病的二期临床试验，并取得了积极的临床试验结果1：三个不同剂量用药组的所有疗效指标与安慰剂组相比均具有显著的统计学差异（P<0.001）。D-2570的数据表现也优于已上市的同类TYK2抑制剂，并且在效果上可与抗体生物药（如抗IL-17A, 抗IL-23抗体）相媲美。在D-2570治疗12周时，低、中、高三个剂量组中PASI 75应答率为85.0%-90.0%，显著高于安慰剂组的12.5%，达到本次研究的主要终点。在其他疗效指标上，三个剂量组PASI 90应答率为70.7%-77.5%，安慰剂组为5.0%。PASI 100应答率为39.0%-50.0%，安慰剂组为2.5%。sPGA 0/1应答率为80.5%-87.5%，安慰剂组为20.0%。

PASI 75、90、100：银屑病面积与严重程度指数（PASI）相对于治疗前基线至少改善75%、90%、100%。

sPGA 0/1：静态临床医生整体评估 0/1（即皮损完全清除或基本清除）。

在安全性方面， D-2570的各个剂量组均显示出良好的耐受性和安全性，治疗期间出现的不良事件和不良反应绝大部分为轻中度，总体发生率略高于安慰剂组，未出现严重不良事件（SAE）。与同类TYK2抑制剂安全性特征相类似，未观察到新出现的安全性信号。

此次二期临床试验是一项评价D-2570治疗中、重度斑块状银屑病有效性和安全性的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床研究（NCT06278350）。共招募161名银屑病患者入组，受试者随机分配至低、中、高剂量组或安慰剂组（对照组），每日一次口服，连续12周。

银屑病是最常见的慢性皮肤病之一，全球患者约有1.25亿，是一种治疗困难、终身罹患的免疫介导性疾病，严重影响患者的生活质量。在中国，中重度银屑病患者约有500万，亟需更多长久有效、安全性佳且使用方便的治疗药物，以更好地满足疾病长期管理需求2。 

随着对银屑病发病机制的深入研究，抗体生物药已成为银屑病系统治疗的主要药物。多项临床研究疗效数据显示：接受白细胞介素12/23p40（IL-12/23p40）抑制剂乌司奴单抗（高剂量组90毫克）治疗第12周时PASI 75为66%- 76%，安慰剂组3%-4%；PASI 90 为37%-51%，安慰剂组1%-2%；sPGA 0/1在 61%-73%，安慰剂组4%3。靶向IL-17A的抑制剂司库奇尤单抗（高剂量300毫克）治疗12周时PASI 75 为76%- 87%，安慰剂组0%-3.3%；PASI 90为 54%- 60%，安慰剂组0%-1.5%；PASI 100 为24%- 43%，安慰剂组0%；sPGA 0/1在 62%- 73%，安慰剂组0%-2.8%4。此外，靶向IL-23受体的口服肽icotrokinra（JNJ-2113）最新披露的数据显示：icotrokinra每日一次给药16周时 PASI 90和IGA 0/1（皮损清除或基本清除）分别为49.6%和64.7%，其安慰剂组为4.4%和8.3%。 

TYK2是一种细胞内信号激酶，介导IL-12、IL-23的信号传导以及I型IFN驱动的应答，但不介导有其他激酶介导的细胞因子应答。因此，靶向TYK2 的选择性抑制剂可以通过抑制特有的信号通路来最大程度地减少潜在的不良反应。2022年9月，首个用于治疗中重度斑块状银屑病的TYK2口服抑制剂氘可来昔替尼（deucravacitinib，SOTYKTU™）获美国食品药品监督管理局批准，并于2023年10月，获得中国国家药品监督管理局批准上市。其在亚洲开展的POETYK PSO-3研究结果显示，deucravacitinib（6毫克）用药16周时PASI 75、PASI 90、PASI 100和sPGA 0/1分别为68.8%、38.2%、4.2%和55.6%，优于安慰剂组（8.1%、1.4%、0%和6.8%）5。另外一款在研的TYK2抑制剂zasocitinib（TAK-279）在最高剂量组（30毫克）治疗银屑病患者12周时，PASI 75、PASI 90、PASI 100和sPGA 0/1分别为67%、46%、33%和52%，优于安慰剂组（6%、0%、0%和4%）6。 

D-2570是益方生物自主研发的一款靶向TYK2的新型口服选择性抑制剂，用于治疗银屑病等自身免疫性疾病。D-2570通过选择性结合TYK2假激酶域JH2部位，抑制TYK2激酶的活性，进而阻断TYK2依赖的细胞因子信号传导介导的 STAT蛋白的磷酸化，抑制炎症因子释放，参与免疫调节。临床前研究数据显示D-2570对JAK1的选择性高达近1000倍，预示在临床上会有更大的安全窗口。2022年6月，D-2570获CDE批准开展一期临床试验，并于2023年6月完成入组和所有访视。2023年12月启动了针对银屑病的二期临床试验。

益方生物首席医学官张灵博士表示：

“中、重度斑块状银屑病是一个备受关注的临床难题，我们很高兴看到D-2570在银屑病的二期研究中取得了积极进展，展现出了良好的皮损清除潜力和可靠的安全性，12周口服治疗后的疗效可与抗体生物药相媲美，有希望成为同类最佳（Best-in-class）的TYK2抑制剂。这些数据让我们更有信心探索D-2570在溃疡性结肠炎，克罗恩病等其他自身免疫性疾病中的疗效，力争为患者提供更多的治疗选择。”

参考资料：
1详见益方生物于2024年12月3日披露于上海证券交易所网站（www.sse.com.cn）及指定媒体的《益方生物科技（上海）股份有限公司自愿披露关于D-2570 II期临床试验结果的公告》（公告编号：2024-046）
2 胡煜, 顾恒, 陈崑. 中国中重度银屑病疾病负担和未满足治疗需求的系统综述 [J] . 中华皮肤科杂志, 2023, 56(10) : 965-972. DOI: 10.35541/cjd.20230063.
3 Savage LJ., et al., Ustekinumab in the Treatment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis. Rheumatol Ther. 2015 Jun;2(1):1-16. doi: 10.1007/s40744-015-0010-2.
4 Frieder J, et al., Secukinumab: a review of the anti-IL-17A biologic for the treatment of psoriasis. Ther Adv Chronic Dis. 2018 Jan;9(1):5-21. doi: 10.1177/2040622317738910.
5 Zhang, J., et al., Deucravacitinib, an oral, selective, allosteric tyrosine kinase 2 inhibitor, in patients from China mainland, Taiwan, and South Korea with moderate to severe plaque psoriasis: a phase 3 randomized clinical trial, British Journal of Dermatology, 2024;, ljae406, https://doi.org/10.1093/bjd/ljae406.
6 Armstrong AW, et al., Tyrosine Kinase 2 Inhibition With Zasocitinib (TAK-279) in Psoriasis: A Randomized Clinical Trial. JAMA Dermatol. 2024 Oct 1;160(10):1066-1074. doi: 10.1001/jamadermatol.2024.2701.